辅助Verzenio联合内分泌治疗的益处随着额外的随访而继续加深，现在证明无侵袭性疾病生存率(IDFS)和无距离复发生存率(DRFS)的绝对改善分别为6.4%和5.9%四年，分别用于HR+、HER2-、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌患者
印第安纳波利斯，年12月6日/美通社/--礼来公司（纽约证券交易所代码：LLY）今天宣布了佐剂Verzenio?（abemaciclib）与标准内分泌疗法（ET）联合治疗的关键3期monarchE试验的最新结果治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌（EBC）。这些数据包括在意向治疗(ITT)和队列1人群中的研究使用结果，今天在年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上作为口头报告进行了介绍，并同时发表在《柳叶刀肿瘤学》上。
数据包括来自预先指定分析的更新结果，反映了中位随访3.5年，所有患者现已停止或完成两年Verzenio治疗期。无侵袭性疾病生存率(IDFS)和无远距离复发生存率(DRFS)的绝对增长在四年时继续大幅增加，分别达到6.4%和5.9%，反映了两年和三年率的改善.无论Ki-67评分如何，在所有预先指定的亚组中都可以看到这种IDFS和DRFS益处。虽然此时总生存(OS)数据仍不成熟，但与ET单药治疗组相比，Verzenio加ET组的死亡人数较少（HR=0.，95%CI：0.，1.）。没有新的安全性发现，总体结果与Verzenio公认的安全性一致。
“这些来自monarchE试验的结果进一步证明了Verzenio辅助疗法对高危早期乳腺癌患者的标准内分泌治疗具有临床意义的益处，这些患者迫切需要加强治疗。此外，这种益处在四年，远远超过了Verzenio辅助治疗的两年疗程，”皇家马斯登NHS信托基金（英国伦敦）乳腺癌医学教授兼肿瘤内科顾问医师StephenJohnston博士说君主审判调查员。
monarchE试验(N=5,)包括具有高疾病复发风险的HR+、HER2-、淋巴结阳性EBC的女性和男性。ITT人群包括登记到队列1和队列2的患者，其中队列1(N=5,)占所有登记患者的91%。队列1根据高风险临床病理因素（≥4个阳性腋窝淋巴结[ALN]，或1-3个阳性ALN和3级疾病或肿瘤大小≥5cm）入组患者。队列2招募了1-3例阳性ALN且集中确定Ki-67评分≥20%（在研究中定义为“Ki-67高”）的患者。Ki-67是细胞增殖的标志物。Ki-67评分也在具有合适样本的队列1患者中集中确定，但Ki-67的确定不需要在该队列中进行登记。
在年7月1日数据截止，在ITT人群中，发生侵袭性疾病的风险降低了33.6%（HR=0.，95%CI：0.，0.；名义p0.）。接受Verzenio加ET治疗的患者的四年IDFS率为85.8%，而接受单独ET治疗的患者为79.4%，反映了6.4%的绝对差异（与两年时的2.8%相比）。大多数IDFS事件是远处转移性疾病。佐剂Verzenio还将发生转移性疾病的风险降低了34.1%（HR=0.，95%CI：0.，0.；标称p0.）。
接受Verzenio加ET治疗的患者的四年DRFS率为88.4%，而接受单独ET治疗的患者为82.5%，绝对差异为5.9%（与两年时的2.5%相比）。与之前的分析结果一致，高Ki-67评分与复发风险增加相关，但无论Ki-67状态如何，IDFS和DRFS结果显示相似的益处。在SABCS上展示的数据还包括FDA批准的人群以及队列1人群的疗效结果。
操作系统数据仍然不成熟。与ET单药治疗组（2,名患者中的名[6.1%]）相比，Verzenio联合ET组（2,名患者中的名[5.6%]）的死亡人数较少（HR=0.，95%CI：0.，1.）；p=0.50）。与单纯ET组相比，Verzenio联合ET组因乳腺癌死亡的人数较少（2,名患者中有名[4.2%]vs.2,名患者中有名[4.9%]）。与接受Verzenio的患者相比，对照组中已经发展并患有转移性疾病的患者数量几乎是后者的两倍。继续随访正在进行中，直到对OS进行最终评估。
最常见的不良事件(AE)是Verzenio组的腹泻、中性粒细胞减少和疲劳，以及对照组的关节痛、潮热和疲劳；最常见的3-4级AE是Verzenio组中的中性粒细胞减少症、白细胞减少症和腹泻，而单独ET组中的关节痛、中性粒细胞减少症和ALT升高。
“四年后Verzenio的辅助疗效持续加强，进一步强调了这些数据对HR+、HER2-、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌女性和男性的潜在重要性，”首席医学博士、医学博士DavidHyman说。官员，Loxo
Lilly。“我们对这些结果感到满意，并已向FDA提交申请，以根据这些数据扩大我们在美国的辅助适应症。”正如之前发表在《临床肿瘤学杂志》1上的，随后更新于《肿瘤学年鉴》2monarchE达到了其主要终点，即与仅接受ET治疗的患者相比，接受辅助Verzenio加ET治疗的患者ITT人群的IDFS有统计学意义的显着改善。与专家指南一致，IDFS被定义为乳腺癌复发、任何新癌症发展或死亡之前的时间长度。年10月12日，FDA批准Verzenio联合内分泌治疗（他莫昔芬或一种芳香化酶抑制剂）辅助治疗HR+、HER2-、淋巴结阳性、复发风险高且Ki根据FDA批准的测试确定的-67分数≥20%。3个
关于monarchE研究monarchE是一项全球性、随机、开放标签、两队列、多中心3期研究，研究对象为患有HR+、HER2-、淋巴结阳性切除EBC的成年女性和男性，其临床和病理特征与疾病复发的高风险一致。共有5,名患者被随机分配(1:1)，接受为期两年的Verzeniomg每日两次加医生选择的标准内分泌治疗，或单独接受标准内分泌治疗。两个治疗组的患者都被指示按照临床医生的建议继续接受长达5-10年的辅助内分泌治疗。
队列1招募了≥4个腋窝淋巴结(ALN)阳性，或1-3个ALN阳性且3级疾病或肿瘤大小≥5cm的患者。队列2纳入了1-3例阳性ALN且集中确定的Ki-67评分≥20%的患者。主要终点是ITT人群（队列1和队列2）中的IDFS。与专家指南一致，IDFS被定义为乳腺癌复发、任何新癌症发展或死亡之前的时间长度。次要终点是高Ki-67评分患者（在ITT人群和队列1人群中）的IDFS、DRFS、总生存期和安全性。2,3
关于早期乳腺癌和复发风险据估计，90%的乳腺癌都是在早期发现的。尽管HR+、HER2-EBC的预后通常是阳性的，但20%的患者可能会复发为无法治愈的转移性疾病。4在诊断后的最初两到三年内，复发风险最大，尤其是淋巴结阳性、高风险EBC患者。5与高复发风险相关的因素包括：阳性淋巴结状态、大肿瘤（≥5cm）、高肿瘤分级（3级）和高细胞增殖率[Ki-67评分(≥20%)]。3个
淋巴结阳性意味着在腋窝区域的淋巴结中发现了来自乳房肿瘤的癌细胞。虽然通过手术切除了乳腺癌，但淋巴结中癌细胞的存在表明癌症复发和扩散的可能性更高。
关于乳腺癌据GLOBOCAN称，乳腺癌现已超过肺癌，成为全球最常诊断出的癌症。估计有万新病例表明，年诊断出的每8例癌症中就有1例是乳腺癌。年约有,人死亡，乳腺癌是全球第五大癌症死亡原因。6在美国，估计年将有,例新的乳腺癌病例。7
大约70%的乳腺癌属于HR+、HER2-亚型。8个
VERZENIO?Verzenio?(abemaciclib)与内分泌治疗(ET)联合用于辅助治疗激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)、淋巴结-根据美国食品和药物管理局(FDA)批准的测试确定的阳性、早期乳腺癌(EBC)复发风险高且Ki-67评分≥20%。
Verzenio还适用于治疗HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌：
与ET（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）联合用于辅助治疗HR+、HER2-、淋巴结阳性、复发风险高且Ki-67评分≥20%的EBC成人患者，经FDA批准测试
与芳香化酶抑制剂联合作为初始ET，用于治疗患有HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性和男性
与氟维司群联合治疗ET后疾病进展的HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌成年患者
作为单一疗法，用于治疗HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌成年患者，在转移性环境中接受ET和既往化疗后疾病进展
VERZENIO(abemaciclib)的重要安全信息在接受Verzenio治疗的患者中发生与脱水和感染相关的严重腹泻。在涉及名患者的四项临床试验中，接受Verzenio治疗的患者中有81%至90%发生腹泻。接受Verzenio治疗的患者中有8%至20%发生3级腹泻。大多数患者在Verzenio治疗的第一个月出现腹泻。首次腹泻事件发生的中位时间为6至8天；2级和3级腹泻的中位持续时间分别为6至11天和5至8天。在整个试验中，19%至26%的腹泻患者需要中断Verzenio剂量，13%至23%需要减少剂量。
指导患者在出现稀便的第一个迹象时开始止泻治疗，如洛哌丁胺，增加口腔液体，并通知他们的医疗保健提供者以获得进一步的指导和适当的随访。对于3级或4级腹泻，或需要住院治疗的腹泻，停用Verzenio直至毒性消退至≤1级，然后以下一个较低剂量恢复Verzenio。
中性粒细胞减少症，包括发热性中性粒细胞减少症和致命性中性粒细胞减少性败血症，发生在接受Verzenio治疗的患者中。在涉及名患者的四项临床试验中，接受Verzenio治疗的患者中有37%至46%发生中性粒细胞减少症。接受Verzenio治疗的患者中有19%至32%出现中性粒细胞计数≥3级下降（根据实验室检查结果）。在整个试验中，≥3级中性粒细胞减少首次发作的中位时间范围为29至33天，≥3级中性粒细胞减少的中位持续时间范围为11至16天。在整个试验中，1%的暴露于Verzenio的患者已报告发热性中性粒细胞减少症。在MONARCH2中观察到两例死于中性粒细胞减少性败血症。告知患者及时向其医疗保健提供者报告任何发热事件。
在Verzenio治疗开始前监测全血细胞计数，前2个月每2周一次，接下来2个月每月一次，并根据临床指示进行监测。对于出现3级或4级中性粒细胞减少症的患者，建议中断剂量、减少剂量或延迟开始治疗周期。
接受Verzenio和其他CDK4/6抑制剂治疗的患者可能会发生严重、危及生命或致命的间质性肺病(ILD)或肺炎。在接受Verzenio治疗的EBC（monarchE）患者中，3%的患者经历了ILD或任何级别的肺炎：0.4%为3级或4级，并且有1例死亡（0.1%）。在接受Verzenio治疗的MBC患者（MONARCH1、MONARCH2、MONARCH3）中，3.3%接受Verzenio治疗的患者患有ILD或任何级别的肺炎：0.6%有3级或4级，0.4%有致命结果。在上市后环境中观察到其他ILD或肺炎病例，并报告了死亡病例。
监测患者是否有指示ILD或肺炎的肺部症状。症状可能包括缺氧、咳嗽、呼吸困难或放射学检查发现间质浸润。应通过适当的调查排除此类症状的传染性、肿瘤性和其他原因。对于发生持续性或复发性2级ILD或肺炎的患者，建议中断剂量或减少剂量。所有3级或4级ILD或肺炎患者永久停用Verzenio。
据报道，接受Verzenio治疗的患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)（2至6%）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）（2至3%）增加≥3级。在涉及名患者的三项临床试验（monarchE、MONARCH2、MONARCH3）中，≥3级ALT升高的中位时间范围为57至87天，解决至3级的中位时间为13至14天。≥3级AST增加的中位时间范围为71至天，解决3级的中位时间范围为11至15天。
在Verzenio治疗开始前监测肝功能测试(LFT)，前2个月每2周一次，接下来2个月每月一次，并根据临床指示进行。对于发生持续性或复发性2级或任何3级或4级肝转氨酶升高的患者，建议剂量中断、剂量减少、剂量中断或延迟开始治疗周期。
在名接受Verzenio治疗的患者（monarchE、MONARCH2、MONARCH3）中进行的三项临床试验中，2%至5%的患者报告了静脉血栓栓塞事件(VTE)。VTE包括深静脉血栓形成、肺栓塞、盆腔静脉血栓形成、脑静脉窦血栓形成、锁骨下和腋静脉血栓形成以及下腔静脉血栓形成。在临床试验中，有报道称接受Verzenio治疗的患者因VTE死亡。
Verzenio尚未在有VTE病史的早期乳腺癌患者中进行研究。监测患者静脉血栓形成和肺栓塞的体征和症状，并在医学上适当治疗。对于具有任何级别VTE的EBC患者和具有3级或4级VTE的MBC患者，建议剂量中断。
Verzenio可能对胎儿造成伤害根据动物研究的结果和作用机制，给孕妇服用。在动物生殖研究中，在器官形成期给予妊娠大鼠abemaciclib在母体暴露类似于根据曲线下面积(AUC)在最大推荐人剂量下人临床暴露时致畸胎性和胎儿体重减低。告知孕妇对胎儿的潜在风险。忠告有生殖潜能的女性用Verzenio治疗期间和末次给药后共3周使用有效避孕。根据对动物的研究结果，Verzenio可能会损害具有生殖潜能的男性的生育能力。没有关于母乳中Verzenio的存在或其对母乳喂养儿童或产奶量影响的数据。
在monarchE中观察到Verzenio加他莫昔芬或一种芳香酶抑制剂与他莫昔芬或一种芳香酶抑制剂的最常见不良反应（所有等级，≥10%）是腹泻（84%对9%）、感染（51%对39%）、中性粒细胞减少症（46%对6%）、疲劳（41%对18%）、白细胞减少症（38%对7%）、恶心（30%对9%）、贫血（24%vs4%）、头痛（20%vs15%）、呕吐（18%vs4.6%）、口腔炎（14%vs5%）、淋巴细胞减少症（14%vs3%）、血小板减少症（13%vs2%）、食欲下降（12%vs2.4%）、ALT升高（12%vs6%）、AST升高（12%vs5%）、头晕（11%vs7%）、皮疹（11%vs4.5%）和脱发（11%对2.7%）。
Verzenio组与他莫昔芬或monarchE芳香化酶抑制剂组相比，最常报告的≥5%3级或4级不良反应是中性粒细胞减少症（19.6%对1%）、白细胞减少症（11%对1%）、腹泻（8%对0.2%）和淋巴细胞减少症（5%对1%）。
Verzenio加他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的monarchE实验室异常（所有等级；3级或4级）≥10%，组间差异≥2%为血清肌酐升高（99%对91%；0.5%对.1%)，白细胞减少（89%vs28%；19.1%vs1.1%），中性粒细胞计数减少（84%vs23%；18.7%vs1.9%），贫血（68%vs17%；1%vs.1%），淋巴细胞计数减少（59%vs24%；13.2%vs2.5%），血小板计数减少（37%vs10%；0.9%vs.2%），ALT升高（37%vs24%）；2.6%对1.2%），AST增加（31%对18%；1.6%对.9%）和低钾血症（11%对3.8%；1.3%对0.2%）。
在MONARCH3中观察到的Verzenio加阿那曲唑或来曲唑对比阿那曲唑或来曲唑最常见的不良反应（所有等级，≥10%），组间差异≥2%，是腹泻（81%对30%）、疲劳（40%vs32%）、中性粒细胞减少症（41%vs2%）、感染（39%vs29%）、恶心（39%vs20%）、腹痛（29%vs12%）、呕吐（28%vs12%)、贫血（28%vs5%）、脱发（27%vs11%）、食欲下降（24%vs9%）、白细胞减少症（21%vs2%）、肌酐升高（19%vs4%）、便秘（16%对12%）、ALT升高（16%对7%）、AST升高（15%对7%）、皮疹（14%对5%）、瘙痒（13%对9%）、咳嗽（13%vs9%）、呼吸困难（12%vs6%）、头晕（11%vs9%）、体重减轻（10%vs3.1%）、流感样疾病（10%vs8%）和血小板减少症（10%对2%）。
Verzenio组与MONARCH3安慰剂组最常报告的≥5%3级或4级不良反应是中性粒细胞减少症（22%vs1%）、腹泻（9%vs1.2%）、白细胞减少症（7%vs1.2%）1%)、ALT升高（6%对2%）和贫血（6%对1%）。
对于Verzenio加阿那曲唑或来曲唑，MONARCH3的实验室异常（所有等级；3级或4级）≥10%，组间差异≥2%为血清肌酐升高（98%对84%；2.2%对0%），白细胞减少（82%对27%；13%对0.6%），贫血（82%对28%；1.6%对0%），中性粒细胞计数减少（80%对21%；21.9%对2.6%），淋巴细胞计数减少（53%vs26%；7.6%vs1.9%），血小板计数减少（36%vs12%；1.9%vs0.6%），ALT升高（48%vs25%；6.6%vs1.9%），并增加AST（37%对23%；3.8%对0.6%）。
在MONARCH2中观察到的Verzenio加氟维司群与氟维司群最常见的不良反应（所有等级，≥10%），各组之间的差异≥2%，分别是腹泻（86%对25%）、中性粒细胞减少症（46%对4%）、疲劳（46%对32%）、恶心（45%对23%）、感染（43%对25%）、腹痛（35%vs16%）、贫血（29%vs4%）、白细胞减少症（28%vs2%）、食欲下降（27%vs12%）、呕吐（26%vs10%）、头痛（20%vs15%））、味觉障碍（18%vs2.7%）、
血小板减少症（16%vs3%）、脱发（16%vs1.8%）、口腔炎（15%vs10%）、ALT升高（13%vs5%）、瘙痒症（13%vs6%）、咳嗽（13%vs11%）、头晕（12%vs6%）、AST升高（12%vs7%）、外周水肿（12%vs7%）、肌酐升高（12%vs1%）、皮疹（11%vs4.5%）、发热（11%vs6%）和体重下降（10%vs2.2%）。
Verzenio组与MONARCH2安慰剂组最常报告的≥5%3级或4级不良反应是中性粒细胞减少症（25%对1%）、腹泻（13%对0.4%）、白细胞减少症（9%对0.4%）0%）、贫血（7%对1%）和感染（5.7%对3.5%）。
MONARCH2的实验室异常（所有等级；3级或4级）≥10%，Verzenio加氟维司群组间差异≥2%，血清肌酐升高（98%对74%；1.2%对0%），降低白细胞（90%对33%；23.7%对.9%），中性粒细胞计数减少（87%对30%；32.5%对4.2%），贫血（84%对34%；2.6%对.5%），淋巴细胞计数减少（63%vs32%；12.2%vs1.8%），血小板计数减少（53%vs15%；2.1%vs0%），ALT升高（41%vs32%；4.6%vs1.4%），并增加AST（37%对25%；3.9%对4.2%）。
在使用Verzenio的MONARCH1中观察到的最常见的不良反应（所有等级，≥10%）是腹泻（90%）、疲劳（65%）、恶心（64%）、食欲下降（45%）、腹痛（39%）)、中性粒细胞减少(37%)、呕吐(35%)、感染(31%)、贫血(25%)、血小板减少(20%)、头痛(20%)、咳嗽(19%)、便秘(17%)、白细胞减少(17%)、关节痛(15%)、口干(14%)、体重下降(14%)、口腔炎(14%)、肌酐升高(13%)、脱发(12%)、味觉障碍(12%)、发热(11%)、头晕(11%)和脱水(10%)。
MONARCH1与Verzenio最常报告的≥5%3级或4级不良反应是腹泻（20%）、中性粒细胞减少（24%）、疲劳（13%）和白细胞减少（5%）。
MONARCH1与Verzenio的实验室异常（所有等级；3级或4级）为血清肌酐升高（99%；0.8%）、白细胞减少（91%；28%）、中性粒细胞计数减少（88%；26.6%））、贫血（69%；0%）、淋巴细胞计数减少（42%；13.8%）、血小板计数减少（41%；2.3%）、ALT升高（31%；3.1%）和AST升高（30%；13.8%）3.8%）。
强和中度CYP3A抑制剂增加abemaciclib及其活性代谢物的暴露至临床有意义的程度，并可能导致毒性增加。避免同时使用酮康唑。预计酮康唑可使abemaciclib的AUC增加多达16倍。在推荐起始剂量为mg每天两次或mg每天两次的患者中，将Verzenio剂量减至mg每天两次，同时使用除酮康唑以外的强CYP3A抑制剂。在因不良反应已将剂量减至mg每天两次的患者中，进一步将Verzenio剂量减至50mg每天两次并同时使用强效CYP3A抑制剂。
如果服用Verzenio的患者停止使用强效CYP3A抑制剂，则将Verzenio的剂量（在抑制剂的3至5个半衰期后）增加至开始使用该抑制剂前的剂量。伴随使用中度CYP3A抑制剂，监测不良反应并考虑以50mg递减量减少Verzenio剂量。患者应避免使用葡萄柚产品。
避免同时使用强或中度CYP3A诱导剂并考虑替代药物。强或中度CYP3A诱导剂的共同给药减低abemaciclib加上其活性代谢物的血浆浓度和可能导致活性减低。
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